Dana 9. januara 1992. godine proglašena je „Srpska autonomna oblast Birač“, koja je obuhvatala cijelu teritoriju opština Šekovići i Vlasenica, kao i dijelove opština Bratunac, Srebrenica i Zvornik. U otprilike isto vrijeme, u Srebrenicu su stigle srpske paravojne grupe i počele, zajedno sa JNA i SDS-om, dijeliti oružje i vojnu opremu lokalnim Srbima. Oružje je takođe na to područje dopremano iz Srbije čamcima preko Drine ili helikopterima. Potajno se na cijelom području u javnim objektima u srpskim selima provodila paravojna obuka. U poređenju s tim, čini se da se Muslimani nisu adekvatno pripremili za oružani sukob koji je prijetio. U istočnoj Bosni, Muslimani se ili nisu uopšte vojno organizovali ili su to činili samo putem lokalnih dobrovoljačkih grupa. U muslimanskim selima čak nije bilo ni vatrenog oružja, osim nešto pištolja i lovačkih pušaka u ličnom vlasništvu seljana; u policijskoj stanici Srebrenica bilo je nešto lakog naoružanja. Dana 8. aprila 1992., Savjet za narodnu odbranu izdao je naređenje da se formiraju „policijske ratne stanice“ u mjesnim zajednicama te opštine. Istog dana, Naser Orić je postavljen za komandanta jedne takve ratne stanice, policijske ispostave Potočari. Muslimani i Srbi su, i jedni i drugi, počeli formirati seoske straže da zaštite svoju imovinu. Na ulazima u sela postavljene su barikade i kontrolni punktovi. Prekinuta je opskrba vodom i televizijski prijenosi. Ljudi su napuštali svoje domove i odlazili na mjesta na kojima su se osjećali sigurnije. Srebrenica je postala glavni fokus srpske strategije i srpske snage su je postepeno izolovale. Do aprila 1992., JNA je postavila artiljeriju na sve strateške tačke i kote oko Srebrenice, a na području Podrinja raspoređene su mnoge jedinice JNA koje su se povlačile iz susjedne Hrvatske.

Dana 8. aprila 1992., srpske snage su silom preuzele kontrolu nad Zvornikom i tako odsjekle Srebrenicu od Tuzle. Tri dana nakon toga, 11. aprila 1992. godine Srbi su preuzeli kontrolu nad selom Skelani, jugoistočno od Srebrenice, i potom postavili kontrolne punktove na putu za Srebrenicu.

Dana 18. aprila 1992. godine, Srebrenica je nakon granatiranja pala u ruke Srba. Poslije preuzimanja gradom je pronešena srpska zastava. Srpske strane su, zajedno sa paravojnim jedinicama, pljačkale imovinu, oštećivale kuće i ubile mnoge Muslimane koji su ostali.

Međutim, sporadičan otpor Muslimana oko Srebrenice nanosio je gubitke srpskoj strani. Dana 8. maja 1992., iz zasjede je ubijen vođa srebreničkog SDS-a Goran Zekić. Otprilike u to vrijeme, srpske snage su se povukle iz Srebrenice, a muslimanski borci, koji se dejstvovali u okolini, vratili su se u razoreni grad, a za njima i muslimanski civili.

Mada su Muslimani uspjeli ponovno da preuzmu grad Srebrenicu, ostali su u okruženju srpskih snaga i bili su odsječeni od zaleđa gdje se iz džepova pod muslimanskom kontrolom pružao otpor srpskoj vojnoj kampanji. Između aprila 1992. i marta 1993., grad Srebrenica i okolna sela pod muslimanskom kontrolom bili su neprestano meta srpskih vojnih napada artiljerijom, snajperima, a povremeno i bombardovanjem iz zraka. Svi napadi su vršeni po sličnom obrascu. Srpska vojska i paravojne snage okružili bi selo ili zaselak bosanskih Muslimana, pozvali bi stanovništvo da preda oružje, a tada bi započeli sa granatiranjem i pucnjavom ne birajući ciljeve. U tom razdoblju, Srebrenica je svakodnevno bila izložena nasumičnom granatiranju iz svih pravaca. Naročito su Potočari bili svakodnevna meta srpske artiljerije i pješadije jer su bili važna tačka u odbrambenoj liniji oko Srebrenice.

Dok su Srbi bili nadmoćni u vojnom smislu, Muslimani, koji su bili brojniji, vodili su gerilski rat, i u drugoj polovini 1992. i početkom 1993. su imali dosta uspjeha. Između juna 1992. i marta 1993., Muslimani su izvršili pohod na više sela i zaselaka koji su bili nastanjeni Srbima, ili iz kojih su Muslimani prije toga bili protjerani. Do januara 1993., nakon što su osvojili Kravicu i okolinu, Muslimani su uspjeli povećati teritoriju pod svojom kontrolom potiskujući srpske linije i povezujući izolovane dijelove teritorije pod muslimanskom kontrolom, formirajući kompaktnu muslimansku enklavu oko Srebrenice.

Međutim, relativna prednost koju su postigli Muslimani nije dugo trajala. Najkasnije početkom februara 1993., Srbi su započeli veliku operaciju za osvajanje teritorija pod muslimanskom kontrolom. Do marta 1993., srebrenička enklava je smanjena na područje promjera manje od 20 kilometara, koje se protezalo otprilike od Potočara na sjeveru do Zelenog Jadra na jugu. Posmatrači su, opisujući srpsko napredovanje, naveli da je ono odstupalo od klasične vojne ofanzive jer se vršilo stalno i namjerno granatiranje sela na liniji fronta, zbog čega je među stanovništvom zavladala panika te su se dali u bijeg u pravcu Srebrenice. Najprije su napadnuta sela Kamenica i Cerska na sjeveroistoku enklave, koja su pala pod kontrolu Srba u februaru ili martu 1993., a ubrzo nakon toga pala su i sela Voljevica i Sase na sjeveroistoku i Osmače na jugoistoku enklave.

Stanovnici okolnih područja, bosanski Muslimani, slili su se u grad Srebrenicu. Do proljeća 1993. godine populacija grada Srebrenice izuzetno se povećala i dostigla 50.000 do 60.000 stanovnika. U Žepi je takođe prilikom popisa 1993. godine ustanovljeno da je broj stanovnika porastao na oko 10.000, pošto je bila preplavljena bosanskim Muslimanima sa drugih područja. Humanitarna situacija u Srebrenici je bila očajna. U martu i aprilu 1993. godine UNHCR je iz Srebrenice evakuisao izmeñu 8.000 i 9.000 bosanskih Muslimana, uprkos tome što se vlada bosanskih Muslimana u Sarajevu protivila evakuacijama, tvrdeći da one doprinose “etničkom čišćenju”. U martu 1993. godine, general Philippe Morillon, komandant UNPROFOR-a za BiH, obratio se okupljenim uspaničenim građanima Srebrenice i obavijestio ih da je grad pod zaštitom. UN-a. Poslije Morillonove izjave, Savjet bezbjednosti UN-a, reagujući na “ubrzano pogoršanje stanja u Srebrenici i njenoj okolini”, usvojio je 16. aprila 1993. godine Rezoluciju br. 819, kojom je Srebrenica proglašena “zaštićenom zonom” i kojom se pozivaju “paravojne jedinice bosanskih Srba da odmah obustave oružane napade na Srebrenicu i da se odmah povuku iz njene okoline”. Savjet bezbjednosti je takođe pozvao na preduzimanje hitnih koraka kako bi se povećalo prisustvo UNPROFOR-a u Srebrenici i okolini. Na osnovu Rezolucije Savjeta bezbjednosti, UNPROFOR je posredovao oko sklapanja sporazuma o prekidu vatre između ARBiH i VRS-a, koji je potpisan 18. aprila 1993. godine. U njemu se poziva na razoružavanje srebreničke enklave pod nadzorom UNPROFOR-a. Istog dana, u Srebrenicu su stigli prvi pripadnici UNPROFOR-a.

Ipak, 8. marta 1995. godine predsjednik Republike Srpske, Radovan Karadžić je izdao Direktivu 7 jedinicama Vojske Republike Srpske u kojoj se, između Drinskom korpusu naređuje da „izvrši potpuno fizičko odvajanje Srebrenice od Žepe, čime bi spriječili pojedinačno komuniciranje između enklava. Svakodnevnim planskim i osmišljenim borbenim aktivnostima stvoriti uslove totalne nesigurnosti, nepodnošljivosti i besperspektivnosti daljeg opstanka i života mještana u Srebrenici i Žepi“.

Dana, 6. jula 1995. godine, otprilike 3. sata ujutro pripadnici VRS započeli su operaciju kodnog naziva Krivaja 95. Postupajući po naredbi Radvana Karadžića snage bosanskih Srba započinju sa preuzimanjem Srebrenice. Narednih dana da bi savladali otpor pripadnika ARBiH i Holandskog bataljona, snage bosanskih Srba intenziviraju granatiranje. Uporedo sa zauzimanjem sela u srebreničkoj enklavi i jačanjem opsade, bosanski Muslimani nadiru u grad Srebrenicu, tražeći utočište.

Kako se stanje u Srebrenici progresivno pogoršavalo, u strahu od dalje sudbine, stanovništvo enklave Srebrenica je krenulo prema bazi holandskog bataljona u Potočarima, tražeći zaštitu, pa se do večeri 11. jula 1995. godine okupilo oko 20.000 do 25.000 izbjeglica. Civili, žene, djeca i starci u Potočarima, odvojeni od muških članova svojih porodica, među kojima je bilo i malodobnih dječaka, u situaciji krajnje nehumanih životnih uslova uzrokovanih nedostatkom prostora, nesnosnim vrućinama, nedostatkom hrane i vode, a atmosferi straha, autobusima i kamionima deportovani su iz Srebrenice na područje pod kontrolom ARBiH.

Nakon što su 11. jula 1995. pripadnici VRS zauzeli Srebrenicu, nekoliko hiljada vojno sposobnih muškarca se okupilo na brdu Šušnjari, gdje je načelnik štaba 28. divizije ARBiH, Ramiz Bećirović uz predstavnike muslimanskih vlasti u Srebrenici, odlučio da u koloni krenu prema području pod kontrolom ARBiH na sjeveru, u Tuzlu, što je značilo probijanje kroz položaje VRS i prelazak preko područja Bratunac – Konjević Polje – Nova Kasaba. Dana 13. jula 1995. pripadnici VRS su dali ultimatum Muslimanima u šumi, koji su se kretali iz pravca Bratunca ka Konjević Polju, ili da se predaju ili da budu ubijeni, nakon čega se veliki broj Muslimana predao. Dva glavna pravca duž kojih su pripadnici VRS 13. jula zarobili velike grupe Muslimana iz kolone ili su im se oni predali, bila su put Bratunac – Konjević Polje i put Nova Kasaba – Konjević Polje.

Oko 1.000 zarobljenih muslimanskih civila koji su bili privremeno zatočeni u školi u Orahovcu je pogubljeno na obližnjoj livadi pored željezničke pruge

Približno 1.000 civila koji su bili zatočeni u Petkovcima je strijeljano na brani obližnjeg akumulacionog jezera.

Najmanje 500 zatočenika koji su pretodno zatočeni u Osnovnoj školi u Ročeviću strijeljano je na obali rijeke Drine u Kozluku.

Najmanje 1.000 zatočenika je iz Osnovne škole u selu Pilica gdje su prethodno bili zatočeni prebačeno na Vojnu ekonomiju Branjevo, gdje su strijeljani.

U Domu kulture u centru sela Pilica zatvoreno je i pogubljeno najmanje 500 muslimanskih civila.

Pripadnici Vojske Republike Srpske su izvršili genocid u Srebrenici.